Nel 333 aC, Alessandro Magno sconfisse le forze persiane a Issus. Quando marcio' verso sud e assedio' Tiro, i re di Cipro inviarono oltre 220 navi per aiutare a bloccare l'invasione della città.

Alessandro continuò la sua campagna in Egitto, dove fondò la città di Alessandria, prima di marciare verso est fino all'Indo. Tuttavia, morì all'età di 33 anni e la nuova indipendenza goduta da Cipro e dai suoi regni cittadini fu di breve durata.

Con la sua morte prematura non lascio' eredi, sebbene sua moglie fosse incinta di un figlio. Scoppiarono combattimenti tra i generali macedoni che combatterono per succedere ad Alessandro. Cipro passò sotto il controllo di Tolomeo, il Sitrap d'Egitto, che stabilì un protettorato su Cipro.

I regni cittadini, che avevano goduto di relativa autonomia sotto gli assiri e i persiani, passarono sotto il governo centrale di Paphos. Le istituzioni culturali e religiose rimasero in gran parte non toccate dai Tolomei, sebbene nel frattempo fosse stato gradualmente introdotto l'alfabeto greco.

L'importanza di Cipro come centro marittimo e commerciale in questo momento è simboleggiata dal naufragio di una nave mercantile greca, recuperata dagli archeologi al largo della costa settentrionale, e ora conservata con i suoi contenuti nel castello di Kyrenia.

Nel 58 aC, tuttavia, la dinastia fondata da Tolomeo era diventata debole, e quando un ufficiale romano fu insultato dal re di Cipro, questo episodio fu usato come scusa per annettere l'isola, che divenne una provincia dell'Impero Romano.